Alzheimers sjukdom är ett neurodegenerativt tillstånd som kännetecknas av uppbyggnaden av klumpar av beta-amyloidprotein i hjärnan. Exakt vad som orsakar dessa klumpar, så kallade plack, och vilken roll de spelar i sjukdomsprogression är ett aktivt forskningsområde som är viktigt för att utveckla förebyggande och behandlingsstrategier.
Nyligen genomförda studier har funnit att beta-amyloid har antivirala och antimikrobiella egenskaper, vilket tyder på en möjlig koppling mellan immunsvaret mot infektioner och utvecklingen av Alzheimers sjukdom.
Kemiska biologer vid Sloan Kettering Institute har nu upptäckt tydliga bevis för denna koppling: Ett protein som kallas IFITM3 som är involverat i immunsvaret mot patogener spelar också en nyckelroll i ackumuleringen av beta-amyloid i plack.
“Vi har vetat att immunförsvaret spelar en roll vid Alzheimers sjukdom – till exempel hjälper det till att rensa upp beta-amyloidplack i hjärnan”, säger Yue-Ming Li, kemisk biolog vid SKI. “Men detta är det första direkta beviset på att immunsvar bidrar till produktionen av beta-amyloidplack – det avgörande kännetecknet för Alzheimers sjukdom.”
I en tidning publicerad 2 september iNaturDr. Li och hans team visar att IFITM3 förändrar aktiviteten hos ett enzym som kallas gamma-sekretas, vilket hackar upp prekursorproteiner till fragmenten av beta-amyloid som utgör plack.
De fann att avlägsnande av IFITM3 minskade aktiviteten hos enzymet gamma-sekretas och, som ett resultat, minskade antalet amyloidplack som bildades i en musmodell av sjukdomen.
Montering av bevis för en ny hypotes
Neuroinflammation, eller inflammation i hjärnan, har dykt upp som en viktig undersökningslinje i forskningen om Alzheimers sjukdom. Markörer för inflammation, såsom vissa immunmolekyler som kallas cytokiner, förstärks i musmodeller för Alzheimers sjukdom och i hjärnan hos personer med Alzheimers sjukdom. Dr Lis studie är den första som ger en direkt koppling mellan denna inflammation och plackutveckling – genom IFITM3.
Forskare vet att produktionen av IFITM3 startar som svar på aktivering av immunsystemet genom att invadera virus och bakterier. Dessa observationer, i kombination med de nya rönen från Dr Lis labb att IFITM3 direkt bidrar till plackbildning, tyder på att virus- och bakterieinfektioner kan öka risken för utveckling av Alzheimers sjukdom. Dr. Li och hans kollegor fann faktiskt att nivån av IFITM3 i mänskliga hjärnprover korrelerade med nivåer av vissa virusinfektioner såväl som med gamma-sekretasaktivitet och beta-amyloidproduktion.
Ålder är den främsta riskfaktorn för Alzheimers, och nivåerna av både inflammatoriska markörer och IFITM3 ökade med stigande ålder hos möss, fann forskarna.
De upptäckte också att IFITM3 är förhöjt i en undergrupp av patienter med sent debuterande Alzheimers, vilket innebär att IFITM3 potentiellt kan användas som en biomarkör för att identifiera en undergrupp av patienter som kan dra nytta av behandlingar riktade mot IFITM3.
Forskarnas nästa plan är att undersöka hur IFITM3 interagerar med gamma-sekretas på molekylär och atomär nivå och hur det är involverat i neuroinflammation i djurmodeller. De kommer också att utforska IFITM3 som en biomarkör för sjukdomen och som ett potentiellt mål för nya läkemedel utformade för att behandla den.
Inlägget Emed Pain Management Blog dök först upp på Pain Clinic | Smärthantering.